试点项目得奖者

塔·Jadhav

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美国疾病控制与预防中心(CDC)指出，噪音引起的听力损失(NIHL)是美国普遍存在的健康问题之一.S. 目前，FDA还没有批准NIHL的治疗方法. 因此，需要寻找新的NIHL可药物靶点. 最近, 炎症的作用被证明是抗NIHL和相关耳毒性新药发现的有吸引力的靶点. TREM1是通过操纵人体免疫系统，夸大各种炎症性疾病的罪魁祸首. 其药理抑制作用通过LR12在颠覆多种疾病模型, 因此，它可能被用作设计TREM1抑制剂的模板, 提供的衍生物主要不具有蛋白水解降解和诱变性, 可以被发现. 我们的初步数据表明，LR12抑制TREM1对NIHL有保护作用. 解决LR12半衰期低的问题, 通过分子对接，我们确定了两个GJMs小分子作为潜在的TREM1抑制剂. GJMs直接结合TREM1，可能具有良好的PK/PD. 这些数据共同形成了“TREM1抑制是NIHL和相关耳毒性的新治疗方法”的中心假设。. 为了实现这个目标, AIm(1)双重方法，GJMs/LR12/Vehicle将在暴露于pts噪声水平后1天(治疗性)或前1周(预防性)经鼓膜给药. 通过abr和dpoae以及hc、sgn和巨噬细胞丰度检测听力功能. 我们预计TREM1抑制剂可以减轻NIHL. 目的(2)对GJMs进行精确的PK/PD. 我们预计GJMs比LR12更稳定、无肝毒性和无致突变性. 这些数据将使我们能够确定针对NIHL和耳毒性最有效和最有效的TREM1抑制剂. 影响:初步研究将揭示TREM1在NIHL和耳毒性中的关键作用，并将其作为新的炎症靶点. 抑制TREM1可能保护耳蜗感觉细胞. 数据将显示功效, 效力, 抗NIHL的治疗窗口期及GJMs的PK/PD特性. 这些信息将构成优先考虑TREM1先导抑制剂(LR12/GJMs)的基础，以优化靶标选择性和ADMET的治疗性质，为NIHL提供新的治疗方法.

史蒂文·费尔南德斯

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听力损失影响的不止1.全球50亿人，约占全球人口的20%. 这些, 4.3亿人患有致残性听力损失, 预计到2050年，这一数字将上升到7亿. 患有听力损失的儿童通常得不到与其同龄人同等水平的教育, 有听力损失的成年人更有可能面临更高的失业率或从事较低层次的工作. 因此, 根据世界卫生组织, 未得到解决的听力损失每年在全球造成9800亿美元的损失, 包括听力设备的费用, 教育支持, 生产力损失, 以及社会影响. 当毛细胞消失时，声音就不容易转化为耳蜗中的神经活动.  为了缓解这个问题, 我们打算开发一种基于深度学习的方法来检测沿整个耳蜗长度的听觉毛细胞(hc). 我们建议在我们的深度学习模型中使用两种主要算法来分析耳蜗HC的显微镜图像:iFS-RCNN用于HC检测，EM-net用于HC分割. 不像传统的更快R-CNN, 这需要大量的标记数据, iFS-RCNN的设计目的是使用几个标记的示例来学习新类. iFS-RCNN集成了内存增强组件，以实现高效的特征存储, 使其比传统的更快R-CNN方法更具内存效率. 对于HC分割, 我们将使用EM-net分析沿耳蜗长度的hc中的荧光信号. 我们还将优化单元的空间嵌入以进行实例分割. 属于单元格的像素通过预测的嵌入向量从其空间位置投影出来, 在质心对象实例周围形成集群. 识别像素簇并预测缺失单元的分割掩码, 我们将采用深嵌入子空间聚类, 以其抗噪声和可扩展性的鲁棒性而闻名.

语丝傅

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药物性耳毒性是获得性听力损失的主要原因. 静脉注射氨基糖苷类抗生素用于治疗因呼吸道感染住院的囊性纤维化(CF)患者, 哪些会以剂量依赖的方式导致感音神经性听力损失(SNHL). 然而,, 在年龄和氨基糖苷累积剂量相近的个体中，听力损失的程度有很大的差异, 提示基因组影响对氨基糖苷性听力损失(AIHL)易感性的影响. 揭示易感相关基因, 其他研究人员正在进行全基因组关联研究(GWAS)，通过使用微阵列对700名CF患者进行基因分型，并由听力学家进行相应的听力学图. GWAS侧重于统计关联来识别相关位点，而不是功能基因. 因此, GWAS提出的一个主要挑战是对已确定位点附近变异的功能后果的探索. 虽然基于阵列的插入策略使我们能够调查超过90%的共同基因座(次要等位基因频率), Maf≥0.5%), it cannot be applied to rare variants (MAF < 0.5%)构成了人类基因变异的绝大部分. 全基因组测序(WGS)可以在单一碱基分辨率下确定单个个体的几乎整个DNA序列，是评估罕见遗传变异的有效方法. WGS能够分析外显子区域和调控非编码序列.g., 促进剂和增强剂), 哪些也能改变基因的转录和表达. 随着测序成本的降低, 在确定与性状和疾病相关的风险变异时，WGS变得越来越流行, 因为它保证了真实的功能变体被排序. WGS可以识别罕见的遗传变异，更好地理解复杂的性状. WGS能以高置信度识别罕见变异, 替换错误率为10-5 ~ 10-4/bp. 基于1000个基因组计划的测序结果, WGS可以在每个个体中检测到4-5百万个罕见变异. 研究表明，, 包括分析和数值, 极端表型采样(EPS)增加了在各种情况下罕见的因果变异的存在.  对于这项研究, 我们将利用极端表型的WGS来潜在地识别调节AIHL易感性的罕见变异. 该结果可用于整理候选基因列表，以便在未来更大样本量的研究中进行测试. 影响:本研究可以潜在地确定AIHL易感性的候选致病基因，并为未来的研究提供变异列表. 该结果将有助于识别有AIHL风险的CF患者，并改善氨基糖苷类药物治疗患者的生活质量.

Sarath Vijayakumar

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囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传疾病，患病率超过40,在美国，有1万名儿童和成人.S. 全球估计有10.5万人. 它是美国最常见的致命遗传疾病. 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)功能降低或无效，使患者易发生肺部细菌感染, 胰腺外分泌不足, 还有胃肠道并发症. 尽管抗生素的武器库已经扩大了, 氨基糖甙类, 尤其是妥布霉素，因为它的抗p. 铜绿杆菌活性-仍然是关键的管理急性肺恶化的CF患者. 值得注意的是, 而许多氨基糖苷主要在耳蜗或前庭系统表现出耳毒性作用, 妥布霉素对两个系统都有影响. 在内耳, CFTR在耳蜗外毛细胞的基底外膜中表达，并与prestin直接相互作用, 耳蜗外毛细胞电动力蛋白. 此外, penddrin和CFTR mRNA转录本在小鼠内淋巴囊富含线粒体的细胞中共定位. 而CFTR在前庭生理学中的作用已被暗示, 其在前庭器官内的确切表达模式尚不清楚. 在这项研究中, 我们推测:1)CF患者前庭功能损害发生率较高是由于CFTR突变影响了前庭器官的离子稳态和正常功能，2)CFTR通道功能障碍使前庭器官对氨基糖苷耳毒性敏感. 我们的研究方法将包括1)绘制横跨前庭和听觉器官的CFTR通道的细胞分布, 2)使用含有普遍CFTR ΔF508突变的CF小鼠模型，详细描述妥布霉素诱导的耳毒性的前庭和听觉效应. 本研究旨在丰富我们对CFTR通道在前庭和听觉器官中的生理作用的理解. 从公共卫生的角度来看, 本研究将阐明接受妥布霉素治疗的CF患者不可逆耳毒性的分子基础和相关风险.